Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentaleLeonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz e l'astrofisico Raj Koothrappali – lavorano insieme al California Institute of Technology.
Il loro legame d'amicizia è cementato principalmente dalla rispettiva condizione sociale, essendo i ragazzi dei nerd e geek a tutti gli effetti. La grande intelligenza ne fa tra le menti più valide del Paese, ma di contro li rende socialmente degli inetti: fuori dal lavoro, il tempo libero dei quattro trascorre principalmente tra la lettura di fumetti, partite ai videogame egiochi di ruolo, e la visione di film e serie TV di fantascienza; l'assenza di ragazze è una costante nelle loro vite.
Questa fin troppo abitudinaria routine cambia radicalmente quando Leonard s'innamora di Penny, una ragazza di provincia col sogno di diventareattrice, appena trasferitasi nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon. La nuova vicina di pianerottolo, bella ed esuberante, rappresenta l'esatto opposto dei quattro amici; lo strano e complicato mondo dei ragazzi finisce quindi ben presto per scontrarsi con quello semplice e superficiale di Penny, facendo sì che le loro tranquille esistenze vengano completamente stravolte.
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